Лечение генетических заболеваний: плюсы и минусы терапии

Что такое генная терапия?

Подход генной терапии для лечения наследственных заболеваний разрабатывался 40 лет. Основная технология генной терапии основана на замене гена с мутацией на правильно функционирующую копию этого гена. Но есть две другие стратегии: отключение неисправного гена и введение нового гена, который поможет организму победить болезнь.
необходимо подчеркнуть принципиальное отличие генной терапии от редактирования генома, которое сейчас также активно разрабатывается для лечения наследственных заболеваний. Генная терапия доставляет ген в клетки, чтобы восполнить дефектный ген. Но это не удаляет дефектную ДНК из клеток. Редактирование генома удаляет или изменяет дефектную ДНК в клетках пациента.
Для доставки в генной терапии используются различные вирусы, которые переносят ген в конкретный орган. Вирусы — это внутриклеточные паразиты, они включают свою генетическую информацию в ДНК клетки, а затем заставляют клетку делать копии вирусной ДНК. Это оказалось очень полезным свойством для генной терапии. Перед использованием вирусы обезвреживают, чтобы они не могли вызвать заболевание, но они могут переносить ген в клетки.
В зависимости от цели генная терапия бывает соматической и фетальной. В первом случае вирус с геном внедряется в клетки организма, во втором — в зародыш на ранней стадии развития. В результате генной терапии плода генетический материал проникает во все клетки и может передаваться детям.

1970-е и ранее

В 1972 году Фридман и Роблин опубликовали в Journal of Science статью под названием «Генная терапия генетических заболеваний человека?» Роджерс (1970) предложил заменять дефектную ДНК людям, страдающим генетическими дефектами.

1980-е

В 1984 году была разработана ретровирусная векторная система, которая может эффективно вставлять чужеродные гены в хромосомы млекопитающих.

1990

Первое одобренное клиническое испытание генной терапии в истории США было проведено 14 сентября 1990 года в Национальном институте здравоохранения (NIH) под руководством Уильяма Андерсона. Четырехлетняя Ашанти ДеСилва прошла курс лечения тяжелого комплексного генетического дефекта комбинированного иммунодефицита, связанного с дефицитом фермента ADA. В крови пациента дефектный ген заменен функциональным вариантом. Это привело к частичному восстановлению иммунной системы ашанти. Он временно стимулировал выработку отсутствующего фермента, но не генерировал новые клетки с функциональным геном. Ашанти продолжал получать скорректированные инъекции Т-клеток каждые два месяца и смог вести нормальный образ жизни.

1993—2002

1993 год. Генная терапия пациента с ТКИН французской командой Андерсона в Калифорнийском университете. После терапии лейкоциты продолжали функционировать в течение 4 лет. Итак, потребовалось новое лечение.

«Отец генной терапии» француз Андерсон лечил двух девочек 4 и 8 лет. Девочки были на грани смерти, но благодаря ему до сих пор живы и здоровы.

1999. Каждый четвертый ребенок с ТКИН получает лечение генной терапией

2003 год

В 2003 году команде из Калифорнийского университета удалось перенести гены в нейроны головного мозга с помощью липосом, покрытых полимером под названием полиэтиленгликоль (ПЭГ). До этого перенос генов в нейроны головного мозга был невозможен из-за того, что вирусные векторы не могли преодолевать гематоэнцефалический барьер из-за своего большого размера. На основе новой технологии разрабатываются методы генной терапии болезни Паркинсона.

Разрабатываются методы лечения синдрома Хантингтона с использованием процесса РНК-интерференции

2006 год

Первая демонстрация эффективного контроля рака с помощью генной терапии. Ученые из Национального института здоровья Мэриленда успешно борются с метастатической меланомой у двух пациентов, используя генно-инженерные Т-клетки-киллеры.

Май 2006 г. Группа ученых под руководством Луиджи Налдини и Брайана Брауна из Института генной терапии San Raffaele Telethon в Милане (HSR-TIGET) сообщила о прорыве в генной терапии: был разработан метод, позволяющий «обмануть» иммунную систему, вызывая отказ от генетически модифицированных клеток. Для этого специально используется микроРНК. Открытие может сыграть ключевую роль в разработке генной терапии гемофилии.

В марте 2006 года международная группа ученых объявила об успехе использования генной терапии для лечения двух взрослых пациентов с болезнью миелоидных клеток.

2007 год

В мае 2007 года офтальмологическая больница Мурфилдс и Институт офтальмологии Университетского колледжа Лондона объявили о первом исследовании генной терапии для лечения врожденного амавроза Лебера. Первая операция была проведена 23-летнему британцу Роберту Джонсону в начале 2007 года. Для этого был использован рекомбинантный аденоассоциированный вирус, несущий ген RPE65. Лечение прошло успешно, побочных эффектов не обнаружено.

2008 год

В декабре 2008 года были успешно завершены испытания на мышах для лечения серповидноклеточной анемии.

Методы генной терапии

Существует два основных подхода, которые различаются по природе клеток-мишеней: 1. Фетальный, при котором чужеродная ДНК вводится в зиготу (оплодотворенную яйцеклетку) или эмбрион на ранней стадии развития; в то же время ожидается, что введенный материал попадет во все клетки реципиента (а также в половые клетки, обеспечивая таким образом передачу следующему поколению). На самом деле в нашей стране это запрещено; 2. Соматический, при котором генетический материал вводится в уже рожденные несексуальные клетки и не передается репродуктивным клеткам. Генная терапия in vivo основана на прямом введении клонированных (размноженных) и определенным образом упакованных последовательностей ДНК в определенные ткани пациента. Внедрение генов с помощью аэрозольных или инъекционных вакцин представляется особенно перспективным для лечения генетических заболеваний in vivo. Генная терапия аэрозолем обычно разрабатывается для лечения заболеваний легких (муковисцидоза, рака легких). Разработке программы генной терапии предшествуют многие этапы. Это углубленный анализ тканеспецифической экспрессии соответствующего гена (т. Е. Синтеза определенного белка в матрице гена в определенной ткани), а также идентификация первичного биохимического дефекта и изучение его структуры, функции и распределение, внутриклеточная структура его белкового продукта, а также биохимический анализ патологического процесса. Все эти данные учитываются при составлении соответствующего медицинского протокола.

Какие заболевания можно вылечить с помощью генной терапии?

В клинических испытаниях Золгенсма показала хорошие результаты у пациентов со спинальной мышечной атрофией: из 21 пациента 19 смогли самостоятельно двигать головой и сидеть.
Спинальная мышечная атрофия — это наследственное заболевание, вызванное мутациями в гене SMN1. При этом заболевании мышечная слабость и мышечная атрофия развиваются из-за нарушения работы нервных клеток спинного мозга. Дети теряют способность ходить и по мере прогрессирования болезни самостоятельно дышать. Более 90% случаев заболевания заканчиваются смертью детей в возрасте до 2 лет.
Лекарства для генной терапии могут быть эффективным средством лечения многих наследственных заболеваний, от которых ранее не существовало лечения. Итак, в ближайшем будущем еще один новый препарат для генной терапии для лечения талассемии и серповидно-клеточной анемии ожидает утверждения международным регулятором. Оба эти заболевания связаны с мутациями, которые приводят к синтезу неисправного гемоглобина — белка, переносящего кислород в кровь.
Во-первых, лекарства для генной терапии разрабатываются для лечения заболеваний, вызванных мутацией гена. Существует 10 000 таких болезней, и из-за высокой стоимости разработки препаратов для генной терапии они очень дороги. Но постепенно развитие технологий позволит значительно удешевить такие препараты и сделать их доступными для большинства пациентов.

Сколько стоят разработки в генной терапии и что они лечат

Первый в Европе препарат для генной терапии, Glybera, был одобрен в 2012 году, но власти Германии дали окончательное разрешение на продажу только к 2015 году. Glybera лечит дефицит липопротеинлипазы, заболевание, которое вызывает накопление жира в крови, что приводит к сердечно-сосудистым заболеваниям, диабету и панкреатиту.

Компания установила розничную цену в размере 53 000 евро за флакон. Один курс лечения для одного пациента стоил более 1 миллиона евро, что делало его самым дорогим лекарством в мире в то время. С 2012 года этим препаратом лечился только один пациент. В апреле 2017 года UniQure, владеющая Glybera, объявила, что не будет продлевать разрешения на продажу.

30 августа 2017 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило ГТ для лечения острого лимфобластного лейкоза у людей в возрасте от 3 до 25 лет. Это первая терапия рака, одобренная в США. Терапия коммерчески называется Kymriah и будет стоить 475 000 долларов. Международное название препарата — тисагенлеклюзел.

Технология заключалась в «настройке» иммунитета пациента против раковых клеток. Производитель — швейцарская фармацевтическая компания Novartis. Ожидается, что в 2017 году продажи Kymriah Novartis будут приносить около 300 миллионов долларов в год.

В том же году FDA одобрило Yescarta (международное название — axicabtagen ciloleukeel). Его разработала компания Kite Pharma (ранее купленная Gilead Sciences за 12 миллиардов долларов). Стоимость генной терапии составляет 373 000 долларов, и Gilead Sciences не обещает компенсации в случае банкротства.

По мнению экспертов, все цифры являются относительными, и все этапы лечения могут обойтись пациенту в 1 миллион долларов. Аналитики прогнозируют, что выручка Gilead Science от Yescarta в 2018 году составит 250 миллионов долларов.

Большинство препаратов HT создано для больных раком. До 2023 года эта ниша останется лидером рынка. Одним из лидеров отрасли является компания Amgen. В клинических испытаниях находится 37 препаратов, 20 из которых относятся к лечению рака и болезней крови. За лекарствами от рака следуют лекарства от сердечно-сосудистых заболеваний и инфекций.

Компании-производители GT получили около 600 миллионов долларов венчурного капитала на свои исследования за последние пять лет. Около 2700 различных методов генной терапии уже одобрены или проходят клинические испытания. Ожидается, что рынок редактирования генов удвоится в течение следующих четырех лет и достигнет 6,28 миллиарда долларов.

Какие виды генетических заболеваний бывают?

Есть несколько тысяч различных наследственных заболеваний. Их условно можно разделить на три типа.

1. Моногенные: заболевания, вызванные дефектами определенного гена. Эти заболевания имеют простые и предсказуемые наследственные закономерности и могут быть рассчитаны генетиком до зачатия ребенка. Некоторые заболевания возникают, когда человеку передаются здоровая копия гена и измененная копия. Второй распространенный подтип: наследуется как аутосомно-рецессивные заболевания. Они возникают только тогда, когда у человека есть две мутировавшие версии соответствующего гена. Х-сцепленные расстройства связаны с изменением гена на Х-хромосоме.
2. Хромосомные нарушения: связаны с изменением количества, структуры хромосом. Самая известная болезнь этого типа — синдром Дауна.
3. Многофакторные нарушения генетического аппарата. Обычно это наследственные опухоли, которые развиваются после жизни под негативным влиянием каких-то факторов (курение сигарет, радиация).

Медицинская генетика активно развивается. Специалисты могут оценить риск развития генетического заболевания еще до рождения человека.

Генные наследственные заболевания

Это заболевания, которые возникают из-за аномалий ДНК на уровне генов. Они делятся на три типа:

• аутосомно-доминантный;
• аутосомно-рецессивный;
• связаны с X- или Y-хромосомами.

Генетические заболевания включают различные нарушения обмена веществ, в том числе:

• фенилкетонурия, алкаптонурия;
• галактоземия, гликогеноз;
• наследственные синдромы мальабсорбции в желудочно-кишечном тракте;
• болезнь Марфана;
• гемолитическая анемия;
• болезнь Ниманна-Пика, болезнь Гоше;
• гемоглобинопатия;
• подагра, наследственный синдром Леша-Найяна;
• болезнь Коновалова-Вильсона и др.

Хромосомные заболевания

В настоящее время описано около 1000 форм хромосомных болезней. Хромосомные заболевания возникают в результате изменения количества или структуры хромосом. Для них характерны общие черты: малый вес и длина тела при рождении, задержка в умственном и физическом развитии, задержка и аномалии полового развития и так далее.

Хромосомные заболевания редко передаются по наследству. И более чем в 95% случаев риск перерождения в семье ребенка с хромосомной патологией не превышает уровень населения в целом. К хромосомным заболеваниям с аномалиями количества хромосом относятся: синдром Патау, синдром Эдвардса, синдром трисомии хромосомы 8. И хромосомные заболевания с аномалиями в структуре хромосом — синдром ДиДжорджи, синдром Вольфа-Хиршхорна, «крик-синдром« кошки », Синдром Альфи, синдром Орбели.

Полигенные или мультифакториальные заболевания

Также существуют заболевания с наследственной предрасположенностью, которые называют многофакторными или полигенными заболеваниями.

Многофакторные заболевания вызываются наследственными факторами риска и, в значительной степени, неблагоприятными воздействиями окружающей среды. Многофакторные заболевания включают большинство хронических заболеваний, включая сердечно-сосудистые, эндокринные, иммунные, нервно-психические, онкологические и др. например, бронхиальная астма, сахарный диабет, ревматоидный артрит, гипертоническая болезнь сердца и т.д.

Семьи с высоким риском рождения ребенка с генетическим заболеванием

В каких семьях в первую очередь следует пройти генетическое консультирование и определить риск наследственного заболевания у своего потомства?

1. Кровные браки.

2. Бесплодие неясной этиологии.

3. Возраст родителей. Фактором риска считается, если будущая мать старше 35 лет, а отец старше 40 лет (по некоторым данным, старше 45 лет). С возрастом в половых клетках появляется все больше повреждений, что увеличивает риск рождения ребенка с наследственной патологией.

4. Наследственные семейные заболевания, то есть похожие заболевания у двух и более членов семьи. Есть заболевания с ярко выраженными симптомами, и нет сомнений в том, что у родителей нет этого наследственного заболевания. Но есть признаки (микроаномалии), на которые родители не обращают должного внимания. Например, необычная форма век и ушей, птоз, пятна кофе на коже, странный запах мочи, пота и т.д.

5. Отягощенный акушерский анамнез — мертворождения, более одного выкидыша, замерзшие беременности.

6. Родители — представители небольшого этноса или выходцы из небольшого поселения (в этом случае велика вероятность кровнородственных браков)

7. Влияние неблагоприятных бытовых или профессиональных факторов на одного из родителей (дефицит кальция, недостаточное белковое питание, работа в типографии и т.д.)

8. Плохая экологическая ситуация.

9. Применение препаратов с тератогенными свойствами при беременности.

10. Заболевания, в частности вирусной этиологии (краснуха, ветряная оспа), которыми болела беременная.

11. Нездоровый образ жизни. Постоянный стресс, алкоголь, курение, наркотики, неправильное питание могут повредить гены, так как структура хромосом под воздействием неблагоприятных условий может меняться в течение жизни.

Чем отличаются наследственные заболевания от врожденных нарушений?

Генетические заболевания являются результатом изменений в одном или нескольких генах и могут передаваться из поколения в поколение или нет.

Все наследственные заболевания имеют генетическое происхождение, то есть являются результатом изменения одного или нескольких генов и передаются из поколения в поколение. Симптомы могут не проявляться с рождения.

Врожденные нарушения могут быть наследственными, а могут и не быть, а симптомы могут присутствовать с рождения. Но их появление не обязательно связано с генетикой.

Беременность и генетические заболевания

Антенатальная диагностика открывает большие возможности для выявления генетических заболеваний.

Антенатальная диагностика включает такие исследования, как

• хорионическая биопсия — анализ ткани хорионической оболочки плода на 7-9 неделе беременности; биопсия может проводиться двумя способами: через шейку матки или путем перфорации передней брюшной стенки;
• амниоцентез — на 16-20 неделе беременности околоплодные воды получают через прокол передней брюшной стенки;
• кордоцентез — один из важнейших методов диагностики, так как исследуется кровь плода, полученная из пуповины.

Также в диагностике используются такие методы скрининга, как тройной тест, эхокардиография плода, определение альфа-фетопротеина.

Ультразвук плода в 3D и 4D измерениях может значительно сократить рождение детей с пороками развития. Все эти методы имеют низкий риск побочных эффектов и не влияют на беременность. Если при беременности выявлено генетическое заболевание, врач подберет конкретную индивидуальную тактику ведения беременной. На ранних сроках беременности немецкие клиники могут предложить генетическую коррекцию. Если коррекция генов проводится в эмбриональном периоде во времени, можно исправить некоторые генетические дефекты.

Как передаются наследственные заболевания?

Человеческое тело состоит из триллионов клеток. У каждой клетки есть ядро, содержащее хромосомы. Каждая хромосома состоит из плотно свернутых цепей дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК).

Гены — это инструкции по сборке белков в нашем теле, которые определяют конкретные черты каждого человека, такие как цвет глаз или волос. Большинство клеток тела обычно содержат 46 хромосом, организованных в 23 пары. Каждая из этих 23 пар имеет одну хромосому, унаследованную от отца, и одну — от матери. Из 23 пар 22 пары одинаковы у женских и мужских организмов, а оставшаяся одна определяет, мужчина вы (XY) или женщина (XX).

Мутации, вызывающие наследственные заболевания, могут быть доминантными или рецессивными.

Доминантное наследование означает, что только одна копия гена — от матери или отца — должна иметь мутацию (или патогенный вариант гена), чтобы признак или заболевание проявились. А при рецессивном типе человек наследует две измененные копии одного и того же гена.

Аутосомно-доминантный паттерн наследования

При аутосомно-доминантном наследовании заболеваний генетически детерминированное заболевание возникает, если у человека есть хотя бы один мутировавший ген, и этот ген не обнаружен на половых хромосомах (X и Y.

Болезнь Хантингтона и синдром Марфана — два примера аутосомно-доминантных заболеваний. В этой модели передаются мутации в генах BRCA1 и BRCA2, также связанные с раком груди.

Аутосомно-рецессивный паттерн наследования

При аутосомно-рецессивном наследовании обе копии генов мутируют. Чтобы унаследовать аутосомно-рецессивное заболевание, такое как муковисцидоз, спинальная мышечная атрофия или фенилкетонурия (ФКУ), оба родителя должны быть носителями. Ребенок наследует две копии дефектного гена, по одной от каждого родителя. Например, людей, у которых есть одна копия гена с одной мутацией и вторая копия без мутации, называют носителями, потому что они сами здоровы.

Х-сцепленное рецессивное наследование

При Х-сцепленном рецессивном наследовании мутировавший ген находится на Х-хромосоме. Заболевание возникает только в том случае, если у человека нет другой Х-хромосомы с нормальной копией того же гена.

Мышечная дистрофия Дюшенна, некоторые типы дальтонизма и гемофилия А являются примерами Х-ассоциированных рецессивных заболеваний. Мужчина с Х-сцепленным рецессивным заболеванием передаст свою интактную Y-хромосому своим детям, и ни одна из них не будет повреждена. Если она передаст свою Х-хромосому (с дефектным геном) дочерям, то все они станут носителями болезни. Ее дочери могут не иметь симптомов или иметь лишь легкие признаки болезни, но они могут передать мутировавший ген своим детям.

Женщины с Х-сцепленным рецессивным заболеванием часто имеют легкие симптомы или их отсутствие. Это связано с тем, что у самок-носителей есть одна нормальная копия гена и одна мутированная копия. Нормальная копия обычно компенсирует дефектную копию в женском теле, в отличие от мужчин, у которых есть только одна Х-хромосома.

Женщины с одним патологическим геном передают болезнь в среднем половине своих детей, независимо от пола. Женщины с двумя патологическими генами передают болезнь всем своим детям. К таким заболеваниям относятся гемофилия А и дальтонизм.

Если вы знаете или подозреваете, что у вас или вашего партнера есть генетическое заболевание в семейном анамнезе, вы можете определить его с помощью генетического теста Атлас. Генетическое консультирование может помочь вам узнать о методах лечения, профилактических мерах и возможностях репродуктивного здоровья.

Как лечить наследственные заболевания и как с ними жить?

Раньше наследственные болезни были неизлечимы. Сейчас это все еще проблема для многих заболеваний, но для некоторых из них уже найдены методы лечения. Например, это касается заболеваний, связанных с нарушением обмена веществ.

При большинстве наследственных метаболических нарушений фермент либо не вырабатывается организмом, либо вырабатывается в неработающей форме. Например, при отсутствии в организме какого-либо фермента токсичные вещества могут накапливаться или необходимый продукт может не синтезироваться, как при гемохроматозе 1 типа.

В этом состоянии организм поглощает слишком много железа из пищи и не может естественным образом избавиться от избытка. Это может привести к чрезмерному накоплению железа в сердце, поджелудочной железе и печени.

Лечение генетических нарушений обмена веществ следует двум общим принципам:

• необходимо уменьшить или исключить прием любых продуктов или лекарств, которые не усваиваются организмом.
• Замена или замена отсутствующего или неактивного фермента для восстановления метаболизма с помощью диеты и / или лекарств.

Есть более серьезные и распространенные наследственные заболевания, которые невозможно вылечить. Например, мековисцидоз — это скопление слизи в легких и пищеварительной системе. От муковисцидоза нет лекарства, но несколько методов контроля симптомов могут помочь предотвратить или уменьшить осложнения и облегчить жизнь с этим заболеванием.

Со временем муковисцидоз прогрессирует и может привести к летальному исходу, особенно если у вас есть сопутствующие инфекции. Сегодня, благодаря достижениям медицины, около половины людей с муковисцидозом доживают до 40 лет. Младенцы, рожденные с этим заболеванием, теперь смогут жить еще дольше.

Одно из наиболее серьезных наследственных заболеваний, мышечная атрофия позвоночника, также недавно поддается лечению с помощью генной терапии. Но этот способ доступен далеко не всем. Препарат для лечения СМА — самый дорогой препарат в мире.

Лечение или купирование генетических заболеваний стало возможным благодаря международному проекту «Геном человека» по изучению и картированию генов человека, произошел прорыв в диагностике и лечении наследственных заболеваний. Результаты проекта помогают не только находить гены, мутации, в которых они приводят к заболеваниям, но и диагностировать их с максимальной точностью.

Ранняя диагностика наследственных патологий

1. Пара, планирующая зачать ребенка, может сдать кровь на ранней стадии для выявления мутировавших генов. Обычно такие анализы проводят люди, которые точно знают, что в их семье уже были наследственные заболевания. По результатам генетик может рассчитать вероятность рождения ребенка с отклонениями, порекомендовать экстракорпоральное оплодотворение, использование яйцеклетки или донорской спермы.
2. Если зачатие не было запланировано, некоторые методы диагностики позволяют определить заболевание в матке.
3. Амниоцентез. Специалист протыкает живот беременной тонкой иглой и берет небольшое количество жидкости из околоплодных вод. Патолог проверяет образец на наличие дефектных генов. Этот тест проводится после 14 недель беременности.
4. Взятие образца волосатого хориона. Для исследования через шейку матки женщины берут небольшой образец ткани плаценты.

Пренатальная диагностика позволяет с почти 100% точностью определить генетические заболевания еще до родов. На четвертый день после рождения каждый ребенок проходит тест на пятку. Капли крови, взятой с пятки ребенка, достаточно для выявления наиболее частых наследственных заболеваний: муковисцидоза, гипотиреоза, адреногенитального синдрома, фенилкетонурии.